ВВЕДЕНИЕ. Геронтологические пациенты — самая быстро растущая группа населения, применяющая более половины всех выпускаемых лекарственных препаратов (ЛП). Фармаконадзор в данной возрастной группе связан как с особенностями физиологии пожилого человека, так и с социальными факторами. Превентивную роль в управлении рисками, связанными с применением ЛП у этой возрастной категории, играет разрабатываемый держателем регистрационного удостоверения план управления рисками.
ЦЕЛЬ. Оценка полноты предоставления информации о геронтологической группе пациентов в составе целевой популяции в планах управления рисками для ЛП, выводимых на фармацевтический рынок Российской Федерации в 2024 г.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проанализировано 110 планов управления рисками для ЛП, которые могут применяться в том числе в геронтологической популяции, с полным содержанием всех частей и модулей документа, поступивших в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в период с января по декабрь 2024 г.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Анализ планов управления рисками выявил отсутствие ряда данных для геронтологической популяции, в том числе: эпидемиология показаний по целевым популяциям (не указана в 52% случаев), результаты изучения ЛП в клинических исследованиях (пациенты старше 60 лет не включались в клинические исследования в 47,3% случаев), популяции, не изученные в ходе клинических исследований (не указаны в 63,6% случаев), пострегистрационный опыт применения у пациентов пожилого и старческого возраста (не описан в 83,6% случаев), указание на потенциальный риск передозировки (отсутствует в 96,4% случаев). Дополнительные меры минимизации рисков, направленные на акцентирование особенностей применения ЛП в геронтологической популяции, отсутствовали во всех проанализированных документах.
ВЫВОДЫ. При составлении планов управления рисками разработчики ЛП и держатели регистрационного удостоверения не уделяют достаточно внимания геронтологической популяции и зачастую недооценивают проблемы, связанные с применением ЛП у лиц пожилого и старческого возраста. Проблемы, обусловленные применением ЛП у геронтологических пациентов, могут быть предотвращены за счет управления рисками при применении ЛП. Это следует учитывать при разработке общей характеристики ЛП, инструкции по медицинскому применению ЛП/листка-вкладыша, маркировки и размера упаковки.

ВВЕДЕНИЕ. В Российской Федерации риск-ориентированные подходы/методы к оценке безопасности лекарственных препаратов (ЛП) применяются с 2016 г., но существующие модели на их основе немногочисленны и применимы в основном для медицинских организаций. Поэтому актуальной является систематизация процедуры оценки рисков ЛП специалистами фармаконадзора с применением риск-ориентированного подхода в системе управления рисками.
ЦЕЛЬ. Анализ основных инструментов риск-ориентированного подхода и оптимизация его применения в системе управления рисками ЛП.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Представлены четыре основных этапа управления рисками ЛП с применением риск-ориентированного подхода к их оценке: выявление рисков, связанных с применением ЛП, установление факторов
риска для каждого выявленного риска, характерных для конкретного ЛП, сопоставление и оценка соответствующих данных для каждого выявленного фактора риска с каждым из выявленных рисков и заключение о соотношении «польза–риск» применения ЛП. Основными инструментами риск-ориентированного подхода в системе управлении рисками ЛП являются: 1) организация работы с информацией о нежелательных реакциях (НР); 2) проведение активного мониторинга безопасности ЛП; 3) разработка и введение мер минимизации рисков, оценка эффективности данных мер; 4) информирование о проблемах по безопасности целевой аудитории (специалисты системы здравоохранения, пациенты и лица, осуществляющие уход за ними). В качестве источников информации для выявления рисков развития НР на пострегистрационном этапе обращения ЛП используются спонтанные сообщения, сообщения о НР, полученные по запросу от держателя регистрационного удостоверения, данные фармакоэпидемиологических исследований, сведения,
опубликованные в научной медицинской литературе, а также ресурсы сети Интернет. Факторами риска развития НР при применении ЛП являются физиологические изменения в организме пациента, пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний, генетическая предрасположенность, различия в фармакокинетике и фармакодинамике ЛП в зависимости от возраста пациента, применение ЛП off-label. Предложен алгоритм оценки рисков ЛП, включающий пять этапов: параметры и цели оценки риска(ов), источники данных, потенциальные риски, серьезность и вероятность риска(ов) и соотношение «польза–риск». Обобщены сведения о дополнительных мерах минимизации рисков.
ВЫВОДЫ. Предложенный вариант риск-ориентированного подхода с использованием доступных инструментов может быть использован специалистами фармаконадзора при управлении рисками ЛП.

ВВЕДЕНИЕ. Частое использование гепарина, как низкомолекулярного, так и нефракционированного, для профилактики и лечения тромбозов, вызванных COVID-19, увеличивает риск возникновения такой нежелательной реакции, как гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Вакцинация играет ключевую роль в борьбе с пандемией COVID-19, однако необходимо учитывать возможные побочные эффекты, в  частности, развитие после введения аденовирусных вакцин вакцино-индуцированной иммунной тромботической тромбоцитопении (ВИТТ).
ЦЕЛЬ. Провести сравнительный анализ распространенности, патогенетических механизмов развития, особенностей проявления и лечения ГИТ и ВИТТ с целью выявления общих черт и различий данных нежелательных реакций, а также для оптимизации и выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии для каждой из них в клинической практике.
ОБСУЖДЕНИЕ. В анализ были включены полнотекстовые статьи на русском и английском языках следующих типов: систематические обзоры, метаанализы, клинические исследования, обзорные статьи, клинические случаи, опубликованные с 1992 по март 2024 г. и размещенные в библиографических базах данных PubMed, Lens.org, eLIBRARY.RU. Показано, что ГИТ чаще встречается у женщин, подвергшихся хирургическим вмешательствам на сердечно-сосудистой системе, ортопедическим операциям, находящихся на экстракорпоральной мембранной оксигенации; у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. ВИТТ более распространена среди женщин в возрасте до 55 лет, принимающих оральные контрацептивы, вакцинированных аденовирусной вакциной. ГИТ начинает проявляться приблизительно через 5–10 суток после начала применения гепарина, время начала ВИТТ варьирует от 4-х суток до 1 месяца. Для ВИТТ характерна атипичная локализация тромбозов в отличие от ГИТ. При ГИТ активирующие тромбоциты антитела IgG к PF4-гепарину связываются с рецепторами FcγRIIA, что приводит к активации и агрегации тромбоцитов. При ВИТТ полианионом, запускающим иммунную систему, является ДНК векторного аденовируса из внеклеточных ловушек нейтрофилов либо белок гексон. В качестве терапии ГИТ рассматривается прекращение применения гепарина либо переход с нефракционированного гепарина на низкомолекулярный или фондапаринукс натрия, негепариновые антикоагулянты (прямые ингибиторы тромбина, пероральные антикоагулянты). Вариантами лечения ВИТТ являются негепариновые антикоагулянты (переход на них необязателен), фондапаринукс натрия, внутривенное введение иммуноглобулинов. При обеих нежелательных реакциях основной причиной летального исхода является венозный тромбоз. 
ВЫВОДЫ. У медицинских работников должна быть настороженность в отношении возможного развития ВИТТ после вакцинации аденовирусными вакцинами против COVID-19 и ГИТ при применении гепарина, а пациентам с подозрением на указанные нежелательные реакции должны быть обеспечены неотложная госпитализация, консультация гематолога, лабораторное и инструментальное обследование.

ВВЕДЕНИЕ. В связи с расширением номенклатуры и выводом на российский фармацевтический рынок новых биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда возрастает важность контроля их безопасности в пострегистрационном периоде.
ЦЕЛЬ. Провести комплексную оценку информации, поступившей в российскую национальную базу фармаконадзора, о зарегистрированных в Российской Федерации нежелательных реакциях при применении биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда для актуализации данных по безопасности этих лекарственных препаратов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Изучена информация спонтанных сообщений, поступивших в базу данных «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора в период 2019–2023 гг., о случаях развития нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для заместительной терапии у пациентов с различными формами гемофилии и болезнью Виллебранда.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявлено 126 спонтанных сообщений о 129 нежелательных реакциях, возникших при применении биопрепаратов для лечения различных форм гемофилии и болезни Виллебранда (9 групп по анатомо-терапевтически-химической классификации). Отправителями спонтанных сообщений в основном (76,2% случаев) были фармацевтические компании, реже — медицинские организации (12,7%), территориальные органы Росздравнадзора, центры фармаконадзора, дистрибьюторы (11,1%). Наиболее часто поступали сообщения о нежелательных реакциях при использовании эмицизумаба и группы препаратов фактора свертывания крови VIII. Основные клинические проявления нежелательных реакций: гемартрозы, неэффективность лечения, кровоизлияния, кровотечения в месте введения препарата. В 34,1% случаев нежелательные реакции классифицированы как непредвиденные, основными были гемартрозы: 5 (31,3%) случаев при применении эмицизумаба, в 5 (31,3%) случаев — октокога альфа (фактор свертывания крови VIII рекомбинантный). Для лекарственного препарата с международным непатентованным наименованием эмицизумаб зафиксирован 1 случай летального исхода. Сравнение полученных данных с данными международной базы VigiBase показало, что сообщения об аналогичных нежелательных реакциях поступали для всех указанных препаратов.
ВЫВОДЫ. Безопасность биологических лекарственных препаратов для лечения гемофилии А, В и болезни Виллебранда требует постоянного контроля со стороны держателей регистрационных удостоверений, производителей лекарственных средств, регуляторных органов. Врачам, назначающим такие лекарственные препараты, необходимо отслеживать специфические геморрагические и тромботические нежелательные реакции, а также возможную неэффективность и, при необходимости, проводить своевременную коррекцию дозы и схемы лечения.

ВВЕДЕНИЕ. Повышение активности печеночных ферментов часто встречается у пациентов с COVID-19. Разработка индивидуального подбора лекарственных препаратов с целью снижения риска гепатотоксичности требует изучения роли лекарственной терапии в развитии нарушений функции печени у пациентов с COVID-19.

ЦЕЛЬ. Выявить наличие и степень выраженности связи между повышением активности аланиновой трансаминазы (АЛТ) и применением потенциально гепатотоксичных препаратов у госпитализированных пациентов с COVID-19 для дифференцированного выбора препаратов с учетом меньшего риска гепатотоксичности в практическом здравоохранении.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проанализированы 1296 медицинских карт пациентов, госпитализированных в инфекционный госпиталь Волгоградской области с диагнозом COVID-19 в 2020–2022 гг. Исследование «случай–контроль» выполнено с использованием метода подбора пар пациентов, идентичных по полу, возрасту, степени тяжести и исходу COVID-19. Среди пациентов с исходной активностью АЛТ <1 или 2 верхней границы нормы (ВГН) отбирали тех, у кого на протяжении всей госпитализации наблюдали повышение активности АЛТ ≥2, 3 и 5 ВГН (группы «случай») и пациентов с активностью АЛТ <2 ВГН (группы «контроль»).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Шанс обнаружения приема 3 или более лекарственных средств высокого риска лекарственного повреждения печени (ЛС ВР ЛПП) был значимо выше во всех группах «случай» по сравнению с контролем (отношение шансов (ОШ) 2,38 (1,54–3,67), р<0,001 для ≥3 ЛС ВР ЛПП и повышения активности АЛТ >2 ВГН при исходной <1 ВГН, 195 пар; ОШ 2,59 (1,48–4,53), р<0,001 для ≥3 ЛС ВР ЛПП и повышения активности АЛТ >3 ВГН при исходной <1 ВГН, 115 пар). Прием отдельных ЛС также значимо увеличивал риск повышения активности АЛТ >2 ВГН при исходной <1 ВГН (ремдесивир ОШ 4,38 (2,98–6,42), р<0,001; олокизумаб ОШ 7,83 (3,35–18,32), р<0,001; левилимаб ОШ 3,0 (1,19–7,56), р=0,014) и риск повышения активности АЛТ >3 ВГН при исходной <2 ВГН (ремдесивир ОШ 2,0 (1,21–3,30), р=0,006; олокизумаб ОШ 3,94 (2,35–6,62), р<0,001; левилимаб ОШ 2,67 (1,24–5,74), р=0,009).

ВЫВОДЫ. Выявлена статистически значимая связь между повышением активности АЛТ и применением нескольких гепатотоксичных ЛС у госпитализированных пациентов с COVID-19. Необходимы проведение дальнейших исследований безопасности ЛС, применяемых для лечения COVID-19, и разработка мер по раннему выявлению и профилактике ЛПП.

ВВЕДЕНИЕ. Естественная морфофункциональная инволюция организма при старении сопровождается возрастной регрессией гомеостаза (ВРГ), которая приводит к изменению фармакодинамики, фармакокинетики и токсичности лекарственных средств. Перспективным направлением прогнозирования возраст-ассоциированного риска при применении лекарственных препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста является применение математических моделей прогнозирования (ММП).
ЦЕЛЬ. Разработка простой линейной математической модели для прогнозирования возрастных изменений относительного риска фармакотерапии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Использованы общепринятые подходы и методы к формированию основной статистической гипотезы ММП, адаптированные к оригинальной физиологической концепции ВРГ. Гипотеза прогнозирования имеет теоретические и клинические предпосылки. Статистические характеристики предлагаемой ММП: однофакторная модель линейной регрессии. Основные параметры и ключевые критерии модели: возраст (предиктор); ожидаемая продолжительность жизни; темп популяционной и физиологической ВРГ.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Разработанный алгоритм прогнозирования относительного возраст-ассоциированного риска фармакотерапии на основе концепции ВРГ включает: 1) определение темпа популяционной ВРГ по отношению к линейному тренду условной физиологической ВРГ; 2) определение границ вероятности критической ВРГ; 3) экстраполяцию относительного риска (RR) и отношения шансов (OR) ВРГ на соответствующие параметры фармакотерапии; 4) использование доступных данных о риске фармакотерапии, полученных в популяции пациентов молодого и среднего возраста, для преобразования прогноза в количественные характеристики нежелательных реакций лекарственных средств. Прогнозы, сделанные на основании полученных данных, согласуются с клиническими данными, свидетельствующими о 2–7-кратном увеличении риска развития нежелательных реакций при фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста. Темп физиологической ВРГ долгожителей в линейной модели соответствует темпу возрастной регрессии фармакокинетических показателей клиренса лекарственных средств у человека при старении. Параметры физиологической регрессии гомеостаза позволяют оценить влияние на ВРГ популяционных факторов риска.
ВЫВОДЫ. Разработанная ММП позволяет прогнозировать относительный риск фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста на основе концепции ВРГ. Полученные результаты указывают на целесообразность оценки прогностической эффективности модели.

ВВЕДЕНИЕ. Отморожения представляют собой относительно распространенные травмы, сопровождающиеся высоким уровнем инвалидизации, лечение которых является трудоемким и длительным. Генотерапевтический препарат плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей фактор роста эндотелия сосудов (VEFG), разработанный для терапевтического ангиогенеза, может быть перспективным средством для стимуляции восстановления микроциркуляции и ускорения заживления повреждений при местной холодовой травме. Для проверки этой гипотезы необходимо проведение экспериментального исследования на животных.
ЦЕЛЬ. Оценка эффективности применения препарата на основе генетической конструкции — плазмиды pCMV-VEGF165 для коррекции нарушений при холодовой травме конечности у крыс.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование были включены 42 белые нелинейные лабораторные половозрелые крысы-самки. Местную холодовую травму III–IV степени моделировали в области тыльной поверхности левой задней стопы крыс наложением неодимового магнита, охлажденного в жидком азоте. Исследуемый препарат (дезоксирибонуклеиновая кислота плазмидная сверхскрученная кольцевая двуцепочечная в дозе 60 мкг) и плацебо (вода для инъекций) вводили животным паравульнарно на 2 и 7 сутки после моделирования отморожения. Оценивали общее состояние животных, состояние поврежденного участка стопы, размер раневой поверхности, скорость заживления, массу животных, после плановой эвтаназии — массу дистальных отделов задних конечностей.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Начиная с 7 суток отмечалась статистически достоверная более быстрая регенерация тканей в области холодовой травмы у крыс в группе исследуемого препарата: уменьшение площади раневой поверхности составило в среднем 47,36% [25,55; 55,45], тогда как в группе контроля — в среднем на 28,95±18,55% (р<0,05). Достоверность различий в темпах регенерации поврежденных тканей между экспериментальными группами сохранялась на 10 сутки (58,70±15,35% против 42,01±17,41% соответственно, p<0,05). В более поздние сроки статистически достоверные различия между группами в скорости заживления раневой поверхности отсутствовали, что, вероятно, связанно с особенностями заживления ран в экспериментальной модели. Заживление раневого дефекта у грызунов происходило преимущественно посредством контракции.
ВЫВОДЫ. Локальное паравульнарное введение препарата плазмиды pCMV-VEGF165 в дозе 60 мкг на 2 и 7 сутки после моделирования холодовой травмы у крыс способствует минимизации повреждений, ускоряет регенерацию тканей под струпом и рубцевание.

ВВЕДЕНИЕ. Данная работа является продолжением исследований оригинального биологического лекарственного препарата на основе секретома мезенхимных стромальных клеток (МСК) человека для восстановления сперматогенеза и фертильности. Для обеспечения безопасности препарата необходимо проведение доклинических исследований на двух видах животных: грызунах (проведено ранее) и негрызунах.

ЦЕЛЬ. Изучение общетоксического действия, фармакологической безопасности, пирогенности, иммунотоксических свойств, репродуктивной токсичности и местной переносимости оригинального биологического препарата на основе секретома МСК при двукратном введении под белочную оболочку семенников половозрелым кроликам.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Исследование проведено на 50 самцах кроликов породы Советская шиншилла (5 групп по 10 животных). Исследуемый препарат МедиРег (восстановленный раствор лиофилизата секретома МСК в смеси с носителем, коллагеновым гелем Аппликолл) вводили под белочную оболочку семенника на 1 и 28 сутки в трех дозах: терапевтической (содержание эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) не менее 0,76 нг), превышающей терапевтическую в 1,5 раза (VEGF не менее 1,14 нг) и превышающей терапевтическую в 2,5 раза (VEGF не менее 1,9 нг). Контроль: интактные кролики и кролики, которым вводили смесь коллагенового геля Аппликолл и воды для инъекций. Оценивали клиническое состояние, температуру тела, результаты модифицированного теста Ирвина, электрокардиограмму, частоту сердечных сокращений, дыхательных движений, артериальное давление, показатели мочи, крови, биохимического анализа, состояние системы гемостаза, газовый состав крови, параметры спермограммы. Проводили патоморфологическое исследование органов. Срок наблюдения — 60 суток.

РЕЗУЛЬТАТЫ. На 3 сутки у животных в группах, получавших 1,5 и 2,5 терапевтической дозы препарата, обнаружено значимое понижение протромбинового времени, однако в период отсроченного наблюдения показатель снижался только в группе плацебо. При гистологическом исследовании у 1–2 из 5 (20–40%) кроликов во всех группах, кроме интактных, обнаружены единичные участки расслоения соединительнотканных перегородок между канальцами с формированием полости, заполненной рыхлым веществом с выраженным эозинофильным окрашиванием, и деформация канальца вдоль стенки полости. Вероятно, это вызвано механическим сдавлением канальца при введении большого объема вещества. У 2 из 5 (40%) животных группы плацебо выявлено обратимое увеличение пузырьковидных желез с выраженным расширением долек, содержащих прозрачный секрет. Гистологическая картина пузырьковидных желез соответствовала норме.

ВЫВОДЫ. Препарат на основе секретома МСК и носитель в составе препарата (коллагеновый гель) при двукратном введении под белочную оболочку семенника кролика обладают приемлемым профилем безопасности.

ВВЕДЕНИЕ. В рамках концепции «Replacement, reduction and refinement of animal testing» (3Rs) во многих странах увеличивается количество альтернативных методов без использования животных для исследовательских целей, разработки и контроля качества лекарственных средств. Однако внедрение в перечень испытаний альтернативных методов in vitro вместо методов in vivo при выпуске новых серий биологических лекарственных препаратов, в первую очередь вакцин, является сложной задачей. Процесс интеграции принципов 3Rs в регуляторные и производственные стандарты требует анализа, в том числе с учетом специфики национальных систем.
ЦЕЛЬ. Анализ степени интегрированности принципов 3Rs в процесс контроля качества биологических лекарственных средств в мировой практике и оценка существующих препятствий и возможностей для успешной реализации перехода к контролю качества препаратов без применения животных в Российской Федерации.
ОБСУЖДЕНИЕ. К основным преимуществам биологических методов in vitro по сравнению с in vivo при контроле качества препаратов относятся меньшая вариабельность, более высокая специфичность, сокращение сроков проведения испытаний. Анализ результатов оценки регуляторными органами и производителями лекарственных средств возможностей и препятствий при реализации концепции 3Rs выявил основные аргументы при замене методов in vivo: этический аспект, актуальность сокращения времени тестирования, снижение вариабельности. Интеграция методов in vitro сдерживается недостаточностью информации об альтернативных методах, а также отсутствием гармонизации нормативной базы по внедрению 3Rs. На примере внедрения принципов 3Rs в Европейскую фармакопею показано исключение всех общих испытаний по оценке безопасности биологических лекарственных средств на животных. Всемирной организации здравоохранения разработано руководство по поэтапному отказу от испытаний на животных для контроля качества биологических продуктов.
ВЫВОДЫ. Основные проблемы интеграции принципов 3Rs заключаются в сложности подтверждения корреляции между методами in vivo и in vitro, в том числе при проведении однозначного сравнения указанных методов, отсутствии гармонизации требований регуляторных органов, а также содействия последних производителям в принятии альтернативных методов. Международная гармонизация нормативных требований необходима для эффективного решения обозначенных проблем и успешного внедрения 3Rs в процедуры контроля качества биологических лекарственных препаратов при выпуске в разных странах, включая Российскую Федерацию.